近日，園藝學院茶學系杜曉教授團隊在N1級自然指數(shù)期刊《ACS Nano》（IF=16.0）在線發(fā)表了題為“Oral nanoarmored live bacterial biotherapeutics bearing polyphenol-based supraparticles enhance chemotherapy via re-establishing immuno-oncology-microbiome axis”（茶多酚超粒子修飾的盔甲益生菌通過重建免疫-腫瘤-微生物組軸增強化療）的研究論文。該研究首創(chuàng)“茶多酚超粒子盔甲益生菌（SupraLBT）”，有效解決了癌癥腫瘤化療過程中腸道菌群失衡的難題，顯著提升化療效果，為改善癌癥患者治療效果和生活質(zhì)量帶來希望。癌癥作為當今世界范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題，僅2024年全球新增癌癥患者就高達2000萬。而癌癥治療失敗的重要原因之一，是化療藥物對腸道菌群的破壞及其引發(fā)的“免疫-腫瘤-微生物組（IOM）軸”失衡。已有研究表明，超過40%的化療患者會出現(xiàn)不同程度的腸道菌群紊亂。現(xiàn)有臨床解決方案主要依賴口服益生菌制劑，但游離的活菌在強效化療藥物環(huán)境中異常脆弱，難以實現(xiàn)預期的腸道菌群重建和免疫調(diào)節(jié)。因此，突破這一臨床困境，有望切實提高癌癥綜合治療效果。
杜曉團隊合作四川大學郭俊凌教授團隊創(chuàng)新性地通過茶多酚（EGCG）與牛奶蛋白自組裝在單個益生菌（EcN）表面，即構(gòu)成“茶多酚超粒子”單細胞保護層，構(gòu)建了一種新型的“茶多酚超粒子盔甲益生菌（SupraLBT）”，以期利用EGCG與化療藥物分子發(fā)生的多重相互作用力，實現(xiàn)對化療藥物的捕捉。這樣的結(jié)構(gòu)設計可使益生菌能夠在強效化療藥物環(huán)境下保持活性，能有效解決傳統(tǒng)益生菌療法在化療患者中存活率低的難題（圖1）。
SupraLBT的制備及其化療-免疫協(xié)同治療
茶多酚超粒子納米盔甲構(gòu)建后，研究團隊通過多種表征技術(shù)分析證實了茶多酚超粒子成功黏附在單個EcN表面。經(jīng)化療藥物阿霉素作用，SupraLBT展現(xiàn)出遠高于游離EcN的存活率，4小時存活率提高56倍，8小時差異擴大至133倍。隨后，團隊將SupraLBT與DH5α共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其能使DH5α菌群存活率最高提升6537倍，反映出很強的保護周邊菌群的能力。
研究團隊通過石英晶體微天平動力學分析，發(fā)現(xiàn)納米盔甲對阿霉素的吸附速率較空白金片提升21倍。通過高效液相色譜法和分子模擬，團隊發(fā)現(xiàn)EGCG與藥物分子間的弱相互作用構(gòu)成的“分子海綿”效應，是長效護航EcN的關(guān)鍵。
隨后，團隊在化療性腸炎小鼠模型中評估了SupraLBT的治療潛力。第10天，SupraLBT的腸道定植率是游離EcN的7.57倍。連續(xù)19天口服SupraLBT，小鼠的化療性腸炎顯著緩解。SupraLBT聯(lián)合化療組的腫瘤消退效果是僅化療組的2.35倍。同時，SupraLBT顯著上調(diào)了腫瘤中CD8+T淋巴細胞浸潤，減少Treg細胞募集。這些結(jié)果表明，化療期間supraLBT的有效定殖可以顯著優(yōu)化癌癥治療中的化療-免疫協(xié)同效應。
據(jù)悉，四川農(nóng)業(yè)大學為該研究第一完成單位，四川農(nóng)業(yè)大學園藝學院茶學系2022級博士研究生劉琴玲為論文第一作者，園藝學院杜曉教授與四川大學郭俊凌教授、何云翔副研究員為共同通訊作者，園藝學院茶學系青年教師趙悅伶博士也參與了該研究工作。
